Vážené kolegium, dobrý den, chtěl bych poprosit o názor na další vedení terapie u pacienta s chronickou myeloidní leukémií, který na terapii TKI vyvinul aplazii kostní dřeně a současně CML není optimálně kontrolována. 54 letý muž, dosud zdravý bez významných komorbidit, byl na naši kliniku odeslán v červnu 2025 pro leukocytózu zachycenou náhodně v rámci předoperačního vyšetření před plánovanou operací pupeční kýly - leukocyty 88 x10^9/L, Hb 133g/L, plt 135x10^9/L. U nás diagnostikována chronická myeloidní leukémie (BCR-ABL pozitivní, e14a2) v chronické fázi, slezina nezvětšena, Sokal střední riziko, ELTS nízké riziko, v genetice kromě t(9,22) bez přídatných chromozomových abnormalit.
V 1. linii zahájena terapie TKI imatinibem ve standardní dávce 400mg QD. Po zahájení léčby relativně standardní průběh - rychlá normalizace leukocytů, přechodně mírná anemizace gr. 1 a trombocytopenie gr. 2 s reparací do normy po 3 měsících od zahájení léčby. V genetice měsíc 3 (M3) ovšem selhání inhibitoru - BCR-ABL 50%. Provedena kontrola s odstupem 1 měsíce (M4) s potvrzením selhání imatinibu, mutace v kinázové doméně negativní, současně rozvoj anémie a trombocytopeni (Hb 113, plt 79). Zahájena 2. linie léčby TKI dasatinibem, kvůli trombocytopenie úvodní dávka redukována na 80mg QD. Po 1 týdnu léčby dasatinib ukončen pro intoleranci/toxicitu - výrazná dušnost (pacient neschopen ujít více než 100m bez zastavení, rtg bez výrazného výpotku, anémie stabilní) a progrese trombocytopenie (plt 30). TKI vysazen a pacient ponechán dočasně bez léčby, naplánováno vyšetření kostní dřeně a podána žádost na pojišťovnu o asciminib. Vyšetření kostní dřeně provedeno s odstupem 2 týdnů po vysazení - v histologii těžká aplazie kostní dřeně (buněčnost 0-10%), bez zmnožení blastů, v cytogenetice/FISH 84% bb. BCR-ABL pozitivních a nově navíc přídatná chromozomová abnormita del 13q na Ph+ buňkách, v NGS bez přídatné mutace, v krevním obraze trvala těžká trombocytopenie (plt 30), dále progrese anémie (Hb 90g/L), dušnost po ukončení dasatinibu výrazně zlepšena. Za další 2 týdny po vyšetření kostní dřeně (1 měsíc od ukončení dasatinibu) dochází ke zřetelné reparaci krevního obrazu - leukocyty 7 (APN 3), Hb 103g/L (vzestup z 90), plt 86 (vzestup ze 30) - zahájena 3. linie terapie asciminibem ve standardní dávce 80mg QD. Po 2 týdnech od zahájení asciminibu leukocyty stabilní, trombocyty stabilní, hemoglobin se vzestupem (103 -> 114g/L), ponechána zavedená dávka 80mg QD.
Po dalších 2 týdnech prudký propad v krevním obraze - leukocyty 3,5 (APN 0,9), Hb 88g/L, trombocyty 7x10^9/L, asciminib přerušen a s odkazem na ojedinělé kazuistiky aplázie kostní dřeně u pacientů s CML na léčbě TKI, kteří po přeruřešení TKI a zahájení terapie TPO-RA spravili krevní obraz, což umožnilo opětovné nasazení adekvátní dávky TKI a úspěšné pokračování léčby TKI, byla na pojišťovnu podána žádost o TPO-RA eltrombopag. Po 2 týdnech od ukončení léčby asciminibem trvá těžká trombocytopenie (plt 3), další progrese anémie (Hb 68), progrese leukopenie (leu 2,3) a neutropenie (APN 0,2). Provedena HLA typizace a v rámci dif. dg. doplněno PCR na parvovirus B19; CMV, EBV, HIV negativní...
Dotaz na kolegium zní, jak by dál vedli strategii léčby u tohoto pacienta? Zdali zkusit plánovanou podporu TPO-RA s cílem obnovení léčby TKI po alespoň částečné reparaci krevního obrazu (APN >1, trombocyty nad 50), popř. jestli pána rovnou vést k alogenní transplantaci krvetvorby? Popř. zdali zvolit úplně jinou strategii (jako např. imunosupresivní protokol jako u aplastické anémie?? Zde bych ovšem měl určité obavy - důvod aplazie kostní dřeně není zcela jasný a pacient vzhledem ke vzniku přídatných chromozomových abnormit na léčbě TKI v podstatě splňuje kritéria pro akcelerovanou fázi...). Budu rád za jakýkoliv názor/doporučení. Předem děkuji.
Reakce: 3
Vyjádření lékaře k doporučení kolegia
Vážený pane profesore,
děkuji za Vaši odpověď. V zásadě jsem stejného názoru, že transplantace by pro pacienta byla to nejlepší řešení, proto jsem již nechal nabrat HLA typizaci a rozjel předtransplantační vyšetření. Bohužel se však začíná ukazovat, že pacient není až tak zdravý, jak se dosud zdál - na dnešním ECHO srdce má výraznou dilataci kořene aorty (zde vidím riziko ev. hypertenze po cyklosporinu po transplantaci) a nově se mu rozjel diabetes (dnes na kontrole glykémie 16,7mmol/L), o stavu jeho chrupu raději ani nemluvím a další problémy ještě mohou vyplout napovrch.
Tak či tak, než se vyřeší problémy a sežene se dárce z registru (sourozence nemá), což vidím min. na 3 měsíce, tak k danému problému potřebuju zaujmout nějaký postoj. Bohužel ovšem nedokážu rozklíčovat, co stojí za danou aplázií v kostní dřeni - z histologie je závěr těžká aplazie, ale je to aplazie jako projev toxicity léku nebo souběh s dalším paralelním problémem jako třeba aplastická anémie jako taková? Vzhledem k negativitě charakteristických mutací asociovaných s MDS v NGS by se o MDS jednat nemělo. Celé to na mě budí dojem, že po TKI zkrátka zcela zhasla jeho zdravá krvetvorba a to málo, co přežilo, jsou zmutované leukemické buňky původní CML. Současně pokud by to byla aplastická anémie jako taková, tak bych pána měl co nejméně transfúzně zatěžovat kvůli imunizace a s tím spojenému riziku selhání štěpu. Co mě také znervózňuje je, že cytopenie se nyní po přerušení TKI nelepší a naopak se prohlubuje. Otazníků tam zkrátka visí mnoho, alespoň teda pro mě...
Ještě odpověď na Vaše dotazy:
Cytogenetika i histologie v popisu případu zmiňována - v kostní dřeni byla nově zachycena přídatná chromozomová abnormita del 13q- na Ph+ buňkách. A ano, trepanobiopsie byla provedena, v histologii byla těžká aplazie dřeně s buněčností 0-10%, fibróza nebyla přítomna, blasty nebyly zmoženy, cytogenetika viz výše, Ph+ 84%.
Milý kolego,
děkujeme za sdílení zajímavého byť komplikovaného případu Vašeho pacienta. Po přečtení úvodní části dotazu bych jednoznačně volila alogenní transplantaci krvetvorných buněk, a i po upřesnění stran komorbidit tuto variantu podporuji. Jestli dobře chápu časové souvislosti, nyní je pacient bez léčby a pouhých 14 dní po přerušení asciminibu? Vzhledem k tomu, jak se mu krevní obraz zreparoval po vysazení dasatinibu, doufejme i nyní dojde ke zlepšení, interval je zatím krátký. To ale není řešení, jen by to usnadnilo péči a předtransplantační přípravu, i když zátěže transfúzemi bych se v tomto kontextu zase tolik neobávala. Nevím nyní, jaký je odstup od poslední trepanobiopsie, případně je ke zvážení ji zopakovat, zdali opravdu výmluvný nález aplazie trvá. V mezidobí, pokud to situace dovolí, bych se pokusila vrátit k asciminibu alespoň v poloviční dávce, protože za současnou situaci dle mého názoru dominantně odpovídá aktivní CML spíše než primární útlum krvetvorby. Prosím, informujte nás o vývoji, případně prokonzultujeme i se zahraničními kolegy.
Vyjádření lékaře k doporučení kolegia
Vážená paní docentko,
děkuji za Vaši odpověď. Zdá se, že na transplantaci panuje shoda a dává to smysl, pána se tedy budu snažit nadále vést k transplantaci...
Ano, přesně jak píšete, interval od přerušení asciminibu je nyní 2 týdny, tedy relativně krátce, po dasatinibu zreparoval až po 1 měsíci, určitá naděje na reparaci tedy ještě je. Jakmile alespoň částečně zreparuje krvetvorbu, zopakuju vyšetření kostní dřeně navrátím se k asciminibu v redukované dávce a dále dle dynamiky vývoje.
Děkuji všem za Vaše rozvahy a za možnost zde konzultovat!
Dobrý den,
aplázii po TKI jsem zatím neměl možnost vidět, ale na tomto světe je možné asi všechno... Otázka, která se nabízí je, zda aplázií klasicky neřešit - transplantací nebo v případě kontraindikace kombinovanou imunosupresivní terapii??? Co se týče CML, pokud je v cytogenetice v Ph+ buňkách také del 13q (omlouvám se, že jsem to přehlédl v první zprávě), tak velmi pravděpodobně CML nevyřeší žádný TKI podávaný samostatně a je to další fakt potvrzující indikaci transplantace. Pokud se ovšem komorbidita ukáže jako neprůchozí pro výkon, tak jedinou další možností, jak se pokusit CML ovlivnit, je podat interferon, event. v kombinaci s velmi malou dávkou asciminibu (třeba jenom 20 až 40mg 2-3x týdně). Interferon ovšem není tím optimálním postupem pokud tam je aplastická anémie. Do doby, než se definitivně rozhodne o transplantaci bych se rozhodně s léčbou CML nikam netlačil - nechte pacienta bez TKI, aby dostatečně zregeneroval (hlavně v trombocytech) a pak se pokuste vrátit do terapie opravdu minimální dávky asciminibu jak jsem uváděl výše.
Vyjádření lékaře k doporučení kolegia
Dobrý den, s doporučením kolegia jsem spokojen, pomohlo mi to ujasnit strategii léčby, pacient bude veden k alogenní transplantaci krvetvorby. Děkuji všem zúčastněným za čas, snahu a sdílení zkušeností.
Tazatel byl s doporučeními spokojenDalší případy
Leukocytóza u asplenika
Dobrý den, u pacienta 42 let asplenika (po úraze) byla nyní v lab. náhodně v odběrech před preventivní prohlídkou zachycena elevace leukocytů (lab přikládám). V minulých odběrech byl KO v normě. Pacient nemá příznaky infekčního onemocnění, nemá teplo...
Progrese změn v krevním obraze (leukocytóza, erytrocytóza, trombocytóza)
Važená pani doktorka, vážený pán doktor, rada by som Vás poprosila o konzultáciu u našeho pacienta, r. 1949. 5.2. bol pacient na prav. prehliadke diabetologa, kde v rámci odberov krvi zistená mierná leukocytoza a erytrocytoza (viz. príloha). Následne...
59letá pac. s nově dg. PV a trombocytozou
Vážené kolegium, do hematol.amb.byla odeslána pac. nar 1966, kouří 30 let do 12cig/den, 168cm/ 88 kg, v KO: WBC 10,8, HGB 164, HCT 0,48, PLT 880, zákl. koagulogram, biochem. parametry včetně met.Fe,CRP v normě, jen pro trombocytozu očekávatelná lehká...
Dobrý den,
zajímavý případ, který ukazuje na redukované rezervy zdravé krvetvorby jako příčinu toxicity. Příčinou může být fibróza kostní dřeně, nebo souběžné nezávislé onemocnění krvetvorby - třeba MDS. Byla provedena trepanobiopsie? Mutace, píšete, že byly negativní. Ale byly vyloučeny přídatné cytogenetické abnormality? (Píšete o vyšetření kostní dřeně, ale ne o výsledku cytogenetiky). Jsou v podstatě dvě možnosti, jak dále postupovat a ta první je podpořena daty: alogenní transplantace kostní dřeně. Pacient má 54 let, nejspíše byl sice při diagnóze informován o dobré prognóze, ale selhání 3 linii léčby + potvrzení příčiny toxicity = indikace transplantace. Druhý postup je podle mne možný pouze u pacientů, u nichž o transplantaci nelze z jakýchkoli důvodů uvažovat. Tento postup je podpořen chudými (ale dobře sesbíranými) daty ze dvou center, kde pozorovali úspěch nízkých dávek TKI za současné prolongované toxicity a selhání léčby TKI, v některých případech trvající 15-20 let. Pacienti měli desítkové hodnoty BCR::ABL, ale přesto se u nich na malých dávkách TKI neobjevili mutace a co je hlavní, udrželi hematologickou odpověď a neprogredovali do blastického zvratu. Byli to raritní pacienti, kteří reprezentovali cca 1% všech léčených. Víc se můžete dočíst na doi.org/10.1016/j.htct.2024.03.010